Κράλης: Τίτλος βασιλιά λαών της ανατολικής Ευρώπης. Παλαιολόγεια εποχή: 1261 μ.Χ. -1453 μ.Χ. Ζηλωτές: Στασιαστές που ταυτίστηκαν με τους φτωχούς. Εναντιώθηκαν στους πλούσιους και δυνατούς του Βυζαντίου υπερασπιζόμενοι με ζήλο τα πιστεύω τους. Έφορος: Υπεύθυνος για την επίβλεψη και την καλή λειτουργία μιας υπηρεσίας.

Τους αιώνες αυτούς η βυζαντινή αυτοκρατορία αντιμετώπισε πολλά προβλήματα και η εδαφική της έκταση άρχισε να συρρικνώνεται. Ο ρόλος των Σερρών αυτή την εποχή λόγω της στρατηγικής τους θέσης έγινε καθοριστικός.
Οι Βούλγαροι γείτονες προσπάθησαν να καταλάβουν την περιοχή μας. Ο αυτοκράτορας Βασίλειος Β' ο Βουλγαροκτόνος, τον Ιούλιο του 1014 αιφνιδίασε τα βουλγαρικά στρατεύματα του Σαμουήλ στη θέση Κλειδί, λίγο πιο έξω από το Σιδηρόκαστρο. Αιχμαλώτισε 15.000 αξιωματικούς και στρατιώτες και ανάγκασε τελικά τους Βούλγαρους φρούραρχους να παραδώσουν τα κλειδιά των φρουρίων τους.
Τον 11^ο αιώνα ένας καινούριος λαός, οι Νορμανδοί, απειλούσαν το Βυζάντιο και έφτασαν στην περιοχή των Σερρών. Ο βυζαντινός στρατηγός Αλέξιος Βρανάς, στις 11 Νοεμβρίου 1185, στο σημερινό χωριό Δημητρίτσι, νίκησε τους Νορμανδούς ιππότες και αιχμαλώτισε τους αρχηγούς τους.
Οι Σέρρες όπως και η Κων/πολη έπεσαν το 1204 στα χέρια των Φράγκων και δυο χρόνια αργότερα ο Βούλγαρος ηγεμόνας Ιωαννίτσης, ο επονομαζόμενος από τους βυζαντινούς Σκυλογιάννης, ισοπέδωσε και κατέστρεψε την πόλη.
Τα επόμενα χρόνια ο νομός Σερρών έγινε θέατρο αγώνων μεταξύ Βυζαντινών, Βουλγάρων και Σέρβων. Στα χρόνια των Παλαιολόγων οι Σέρρες γνώρισαν τη μεγαλύτερη δόξα. Τη δυναστεία των Παλαιολόγων, που διήρκησε σχεδόν 200 χρόνια, απείλησε ο Ιωάννης ΣΤ' Καντακουζηνός, μεγάλος γαιοκτήμονας των Σερρών, έφορος της Μονής Τιμίου Προδρόμου και διεκδικητής του θρόνου. Οι Σέρρες, όπως και η Θεσσαλονίκη με τους Ζηλωτές της, τάχθηκαν με το μέρος των Παλαιολόγων.
Το 1345, ο κράλης της Σερβίας Στέφανος Δουσάν, εκμεταλλευόμενος τις διαμάχες Παλαιολόγων-Καντακουζηνού, που ζητούσαν βοήθεια από τους εχθρούς της αυτοκρατορίας, κυρίευσε τις Σέρρες. Μετά την ήττα των Σέρβων από τους Τούρκους, η πόλη πέρασε για λίγα χρόνια στην εξουσία του Δεσπότη της Θεσσαλονίκης Μανουήλ Β' Παλαιολόγου. Τελικά στις 19 Σεπτεμβρίου 1383, εβδομήντα χρόνια πριν από την άλωση της Κωνσταντινούπολης, παραδόθηκε υπό όρους μετά από οκτάμηνη πολιορκία στους Οθωμανούς. Ακολούθησαν η Ζίχνα και μετά τέσσερα χρόνια η Θεσσαλονίκη.
Από την υστεροβυζαντινή περίοδο σώζονται πολλά μνημεία στην περιοχή των Σερρών, χαρακτηριστικά δείγματα αρχιτεκτονικής της εποχής που μαρτυρούν την ακμή και την πρόοδό της. Τέτοια είναι οι ναοί (Άγιος Νικόλαος Ακρόπολης, Άγιος Γεώργιος Κρυονερίτης, Προδρομούδι), οι ακροπόλεις (Σερρών), τα κάστρα (Σιδηροκάστρου), οι πύργοι (Δάφνης-Αμφίπολης), τα τμήματα οχυρώσεων (Σερρών, Ζίχνης, Δαφνουδίου) και η μονή Τιμίου Προδρόμου.